Kuşadası'nın ne zaman ve kimler tarafından kurulduğu kesin olarak bilinmemekte ise de, Efes'e bağlı Neopolis ismi ile İyonlar tarafından kurulduğu sanılmaktadır.
Şehir daha önce, Pilavtepe eteklerinde, Andızkulesi denilen yerde kurulmuştur. Bir müddet sonra Bizanslılara ait olan bu kıyılara Venedik ve Cenevizliler, ekonomik bakımdan egemen olmuşlardır. Ulaşım güçlükleri nedeni ile Kuşadası; Andızkulesi mevkiinden alınarak bugünkü yerinde Yeni İskele (Scala Nuova) adı ile kurulmuştur.
Kuşadası'nın adını verdiği Kuşadası Körfezi ve yakın çevresi, sanat ve kültür merkezleri olarak bilinmektedir ve ilk çağlardan beri birçok farklı medeniyeti barındırmıştır.
MÖ 3000 yıllarında Lelegler, MÖ 11.yy'da Aioller, MÖ 9.yy'da İyonlar bölgede hâkim olmuşlardır. Büyük Menderes ve Gediz ırmakları arasında kalan alan, antik çağlarda İyonya adını alır. Tüccar ve denizci olan İyonlar denizaşırı ticaret sayesinde kısa zamanda zenginleşmişler ve üstün bir politik güce sahip olmuşlardır. Tarihte "İyon Kolonileri" adını alan 12 şehir kurmuşlardır.[kaynak belirtilmeli]
Kuşadası, antik çağlarda Anadolu'nun Akdeniz'e açılan başlıca limanlarından biri idi. O devirde Neopolis adı ile anılıyordu. MÖ 7.yy.da başkentleri Sardes olan Lidyalılar yöreye hâkim olmuşlardır.
MÖ 546'da başlayan Pers hâkimiyeti, MÖ 334'de Büyük İskender'in tüm Anadolu'yu ele geçirmesine kadar devam eder. Bundan sonra Anadolu'da Grek medeniyeti ile yerli Anadolu medeniyetinin sentezi olarak yepyeni bir çağ, yepyeni bir sanat ve kültür anlayışı hakim olur ve bu çağ "Helenistik Çağ" adı ile anılır. Efes, Milet, Priene ve Didim bu devrin en ünlü şehirleridir.
MÖ 2. yy.da Romalılar yöreye egemen oldular. Hristiyanlığın ilk yıllarında, Meryem Ana'nın ve havarilerinden St. Jean'ın Efes'e gelip yerleşmesiyle burası bir dini merkez haline gelir. Miletus da Hristyanlık çağında Piskoposluk merkezidir. Bizans Çağında "Ania" adı ile anılır. Kuşadası, ortaçağda korsanlar tarafından kullanılan bir liman olmuştur. 15.yy.da, Venedikliler ve Cenevizliler zamanında şehir "Scala Nuova" adını alır.
